7-09-26 Семинар. Патофизиология. Повреждение клетки

#патфиз

Дата: 07.09.2026
Тема: Семинар — разбор механизмов повреждения клеточной мембраны (продолжение темы «Повреждение клетки»)

Селективная проницаемость мембраны

Мембрана обладает избирательной (селективной) проницаемостью — способностью пропускать одни вещества и не пропускать другие: ионы, небольшие молекулы (например, глюкозу), в норме не пропускает крупные молекулы (например, антитела — их проникновение внутрь клетки уже патология). Нарушение селективной проницаемости — один из основных механизмов гибели клетки: теряется смысл поддержания разницы концентраций ионов между клеткой и средой.

Потенциал покоя формируется в основном за счёт градиента концентрации калия. Потенциал покоя нужен как база для потенциала действия (хотя не каждая клетка способна генерировать потенциал действия). Потеря потенциала покоя плохо сказывается и на электрически неактивных клетках (нарушение селективной проницаемости), и особенно на электрически активных (аритмогенный эффект).

Клинический пример: при инфаркте миокарда в зоне некроза и вокруг неё меняется концентрация калия в окружающих клетках → сдвигается потенциал покоя → повышается вероятность спонтанной генерации потенциала действия → аритмии (одно из осложнений инфаркта миокарда).

Причины активации перекисного окисления липидов (систематизация)

  1. Избыток образования свободных радикалов ИЛИ снижение активности антиоксидантных систем (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидазы и т.д.) — на практике снижение активности антиоксидантных ферментов встречается чаще, чем избыточное образование радикалов; часто это врождённые состояния/заболевания (дефицит ферментов).
  2. Источник свободных радикалов в норме — утечка электронов в дыхательной цепи митохондрий (спонтанное «протекание» электронов).

Активация фосфолипаз и гидролаз

Помимо ПОЛ, мембрану может повреждать прямая активация ферментов-гидролаз:

  • Ишемия → накопление лактата → закисление цитозоля → спонтанная активация кислых лизосомальных ферментов и их выход из лизосом.
  • Некоторые яды (змеи, пауки, пчёлы) напрямую активируют клеточные фосфолипазы.
  • Повышение концентрации кальция в клетке (см. ниже) активирует фосфолипазы.

Осмотическое повреждение мембраны

Нарушение осмотического равновесия клетки/ткани (темы гипер-/гипогидратации разбираются отдельно). Классический пример (со школьного курса): эритроцит в гипотоническом растворе набухает и лопается, в гипертоническом — сморщивается (плазмолиз).

Иммунное повреждение мембраны

Реакции гиперчувствительности (аутоиммунные заболевания, аллергия) повреждают мембрану клетки через:

  • фиксацию антител на поверхности клетки → активацию системы комплемента → формирование мембраноатакующего комплекса и хемотаксических факторов;
  • либо прямую активацию клеток (нейтрофилов, макрофагов) через Fc-рецепторы к антителам.

Нарушение кальциевого гомеостаза

В норме концентрация кальция в цитозоле низкая. При повреждении клетки цитозольный кальций растёт — либо поступает извне (нарушение селективной проницаемости мембраны), либо высвобождается из внутриклеточных депо кальция (эндоплазматический ретикулум, митохондрии) при повреждении этих структур. Почему рост кальция в цитозоле опасен:

  • Сокращение миофибрилл — стабильно высокая (а не циклически изменяющаяся) концентрация кальция «выключает» нормальный цикл сокращение-расслабление.
  • Разобщение окислительного фосфорилирования митохондрий — кальций депонируется в митохондриях, повреждая белки их мембран.
  • Кальций — двухвалентный ион, часто выступает кофактором ферментов (стабилизирует активный центр, ускоряет реакцию). При аномально высокой концентрации кальций неспецифически активирует множество ферментов (в т.ч. магний-зависимых, которые кальций может замещать при избытке) — фосфолипазы, протеазы, эндонуклеазы.
  • Многие реакции метаболизма обратимы — рост концентрации продукта или реагента (в т.ч. кальция) сдвигает химическое равновесие, что в патологии проявляется неспецифической гиперактивацией ферментов.

Дефицит АТФ

Снижение уровня АТФ напрямую нарушает:

  • АТФ-зависимые транспортёры — в первую очередь Na⁺/K⁺-АТФазу, которая формирует потенциал покоя (клетка тратит на её работу до трети своей энергии).
  • АТФ-зависимые реакции метаболизма — часть реакций при снижении АТФ замедляется, но некоторые, наоборот, могут интенсифицироваться (рост концентрации АДФ/АМФ — положительный регулятор гликолиза, интенсифицирует реакции гликолиза).
  • Гистологический признак повреждения клетки — снижение содержания гликогена (выявляется специфическими окрасками): гликоген — один из первых источников энергии, истощается быстро при повреждении.

Уточнение с семинара: дефицит АТФ и разобщение дыхательной цепи — не противоречат друг другу: разобщение дыхательной цепи ведёт и к дефициту синтеза АТФ, и одновременно к повышенному теплообразованию (энергия окисления рассеивается как тепло, а не идёт на синтез АТФ) — отсюда локальная гипертермия клетки на ранних стадиях повреждения (см. лекцию).

Денатурация и агрегация белков

При повреждении клетки неспецифически активируется синтез ряда белков — например, белки теплового шока (heat shock proteins, впервые описаны при перегреве, но экспрессируются при любом стрессорном повреждении) и убиквитины — их роль предположительно в том, чтобы связать повреждённые белки и направить их на протеасомную деградацию, поскольку повреждённые белки агрегируют в энергетически более выгодное, но нерастворимое состояние.

Взаимосвязь механизмов повреждения

Все перечисленные механизмы повреждения клетки взаимосвязаны и потенцируют друг друга, часто развиваются одновременно: повреждение мембраны → снижение селективной проницаемости → нарушение работы митохондрий → снижение синтеза АТФ → одновременно нарушается работа ионных насосов (снова из-за потери селективной проницаемости и из-за дефицита АТФ) → нарастает нарушение кальциевого гомеостаза — все звенья работают по кругу и усиливают друг друга. Какой из механизмов будет первичным по отношению к остальным, зависит от природы повреждающего фактора (например, при гипоксии первым страдает синтез АТФ, при механической травме — сразу мембрана).

Эксайтотоксичность (excitotoxicity) — упомянутое понятие

Эксайтотоксичность — гибель нейронов под действием высокой концентрации возбуждающих нейромедиаторов (в первую очередь глутамата). Один из механизмов, обсуждаемых в теории эпилептогенеза (возникновения эпилепсии). Термин имеет узкое, конкретное значение и неприменим к описанию совокупности процессов при обычном клеточном повреждении вне контекста нейронов/нейромедиаторов.

Вопросы

  • За счёт градиента какого иона в основном формируется потенциал покоя клетки? → калия.
  • Почему изменение концентрации калия вокруг зоны инфаркта миокарда повышает риск аритмии? → сдвигается потенциал покоя окружающих кардиомиоцитов → повышается вероятность спонтанной генерации потенциала действия.
  • Какая из двух причин активации ПОЛ встречается на практике чаще? → снижение активности антиоксидантных ферментных систем (часто врождённое).
  • Как ишемия приводит к активации лизосомальных ферментов? → накопление лактата → закисление цитозоля → спонтанная активация кислых гидролаз.
  • Через какой комплекс реализуется иммунное (комплемент-опосредованное) повреждение мембраны? → мембраноатакующий комплекс комплемента.
  • Почему высокая концентрация кальция в цитозоле неспецифически активирует множество ферментов? → кальций — кофактор активных центров многих ферментов; в избытке может конкурентно замещать даже магний в магний-зависимых ферментах.
  • Что такое эксайтотоксичность и к какой теме она относится? → гибель нейронов от избытка возбуждающих нейромедиаторов (глутамата); теория эпилептогенеза.
  • Какой гистологический признак повреждения клетки связан с истощением АТФ-зависимого метаболизма? → снижение содержания гликогена в клетке.

Резюме

Семинар систематизирует и дополняет лекционный материал по повреждению клетки: селективная проницаемость мембраны и потенциал покоя (с клиническим примером аритмий при инфаркте миокарда), причины активации ПОЛ, активация фосфолипаз/гидролаз при ишемии, осмотическое и иммунное (комплемент-опосредованное) повреждение мембраны, детальная роль кальциевого гомеостаза, последствия дефицита АТФ, денатурация/агрегация белков (белки теплового шока, убиквитины) и взаимная потенцирующая связь всех этих механизмов. Отдельно введено понятие эксайтотоксичности как специфического механизма гибели нейронов.